處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：來氟米特片

商品名稱：來氟米特片(關平)

英文名稱：leflunomide tablets

【主要成份】 本品主要成分為來氟米特。

【成 份】

化學名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺

分子式：c12h9f3n202

分子量：270.2

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】  適用于成人類風濕關節炎，有改善病情作用。

【規格型號】10mg*14s

【用法用量】由于來氟米特半衰期較長，建議間隔24小時給藥。為了快速達到穩態血藥濃度，參照國外臨床試驗資料并結合i期臨床試驗結果，建議開始治療的最初三天給予負荷劑量一日50mg，之后根據病情給予維持劑量一日10mg或20mg。在使用本藥治療期間可繼續使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質類固醇激素。

【不良反應】不良反應： 主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶(alt和ast)升高、脫發、皮疹等。在國外臨床試驗中，來氟米特治療1339例類風濕關節炎病人中，發生率≥ 3 %的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關節功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發、瘙癢、皮疹、泌尿系統感染等。以上不良事件均在安慰劑對照或陽性對照柳氮磺胺吡啶治療組及mtx治療組中發現，其中來氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發、皮疹較為明顯，在應用過程中應加以注意。  來氟米特片

【禁 忌】 對本品及其代謝產物過敏者及嚴重肝臟損害患者禁用。孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。

【注意事項】 （1）臨床試驗發現來氟米特可引起一過性的alt升高和白細胞下降，服藥初始階段應定期檢查alt和白細胞。檢查間隔視病人情況而定。（2）嚴重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用 藥后每月檢查alt，檢測時間間隔視病人具體情況而定。如果用藥期間出現alt升高，調整劑量或中斷治療的原則：①如果alt升高在正常值的2倍(<80u 2-3="">120u/ l)，應停藥觀察。停藥后若alt恢復正常可繼續用藥，同時加強護肝治療及隨訪，多數病人 alt不會再次升高。（3）免疫缺陷、未控制的感染、活動性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。（4）如果服藥期間出現白細胞下降，調整劑量或中斷治療的原則如下：①若白細胞不低于3.0×109/l，繼續服藥觀察。②若白細胞在2.0×109/l一3.0× 109/l之間，減半量服藥觀察。繼續用藥期間，多數病人可以恢復正常。若復查白細胞仍低于3.0×109/l，中斷服藥。③若白細胞低于2.0×109/l，中斷服藥。建議粒細胞計數不低于1.5×109/l。（3）準備生育的男性應考慮中斷服藥，同時服用考來烯胺（消膽胺）。（4）在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活疫苗。

【兒童用藥】對兒童應用本品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不使用本品。

【老年患者用藥】慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】來氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎損傷。小鼠服用15毫克/公斤來氟米特，雄鼠精子畸形率明顯升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕婦及哺乳期婦女禁用。有可能懷孕的孕齡婦女禁用。

【藥物相互作用】 1.消膽胺和活性炭 志愿者和患者服用消膽或活性炭時，血液中m1水平顯著下降。2.肝毒性藥物 來氟米特和肝毒性藥物合用時，不良反應增強。如來氟米特治后，未進行藥物消除就服用肝毒性藥物，也會導致不良反應增強。30例聯合使用來氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者轉氨酶升高2～3倍，其中2例繼續聯合用藥，另外3例停用來氟米特；另5例轉氨酶升高大于3倍者，其中2例繼續聯合用藥，另外3例停用來氟米特，研究結束10例患者轉氨酶均恢復正常。所有患者均符合acr肝活組織檢查標準。3.非甾體類解熱鎮痛藥 體外試驗顯示：m1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13～50%。但臨床試驗中，非甾體類解熱鎮痛藥與來氟米特合并用藥時，未出現不良反應增強現象。4.甲苯磺丁脲 體外試驗顯示：m1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13～50%，此臨床意義還不清楚。5.利福平多劑量利福平和單劑量來氟米特聯合應用，血液中游離m1較單獨使用來氟米特提高40%，隨著利福平的使用，m1濃度可能繼續升高，因此來氟米特和利福平聯合用藥時，要慎重。

【藥物過量】在小鼠和大鼠急性毒性試驗中，口服來氟米特最小毒性劑量分別為200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過程中出現藥物過量或毒性反應，建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。

【藥理毒理】 藥理作用來氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內、外試驗表明，本品具有抗炎作用。來氟米特的體內活性主要通過其活性代謝產物a771726(下稱m1)而產生。遺傳毒性：來氟米特ames試驗、程序外dna合成試驗、hgprt(次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶)基因突變試驗結果均為陰性。另外，來氟米特在小鼠微核試驗及中國倉鼠(在體)骨髓細胞試驗中均未出現致染色體畸變作用，而來氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(tfma)在ames試驗、hgprt基因突變試驗和中國倉鼠細胞(體外)染色體畸變試驗中均出現該作用，但tfma在小鼠微核試驗和中國倉鼠(在體)骨髓細胞遺傳學試驗中均未出現該作用。生殖毒性：來氟米特經口給藥劑量高達4.omg/kg，對雄性和雌性大鼠生育力無影響。致癌性：在大鼠連續2年口服來氟米特達最大耐受劑量6 mg/kg(按auc計算，約為人m1最大全身暴露量的1/40)的試驗中，末出現致癌作用。

【藥代動力學】動物實驗顯示：大鼠與比格犬單次口服來氟米特后，測其活性代謝產物a771726(m1)的血液濃度-時間曲線均符合二房室模型：t1/2為12.ooh-14.70h；tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來氟米特后，很快吸收并轉化為活性代謝產物a771726(m1)，分布于全身各組織中，其中血含量最高，其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來氟米特在大鼠體內轉化為代謝產物a771726(m1)主要由糞便排出，少量由尿液、膽汁排出。另據文獻報道：來氟米特吸收進入人體后，迅速成為活性代謝產物a771726(m1)來發揮藥理作用，偶爾能夠在血漿中檢測到低水平的來氟米特，因而來氟米特藥代動力學研究是通過檢測m1濃度變化來完成。

【貯 藏】密封，于陰涼處。

【包 裝】10mg*14s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h20080054

【生產企業】河北萬歲藥業有限公司

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