處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用

藥品名稱】

通用名稱：鹽酸厄洛替尼片

商品名稱：鹽酸厄洛替尼片(特羅凱)

英文名稱：erlotinib hydrochloride tablets

【主要成份】鹽酸厄洛替尼。

【成 份】

化學(xué)名：n-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽

分子式：c22h23n3o4·hcl

分子量：429.90

【性 狀】圓形、雙凸、白色包衣片，一面印有棕色"tarceva"、"150"和特羅凱標(biāo)識(shí)，另一面空白。

【適應(yīng)癥/功能主治】tarceva用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。

【規(guī)格型號(hào)】150mg*7s

【用法用量】本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并僅在國(guó)家腫瘤藥物臨床試驗(yàn)j基d地或三級(jí)甲等醫(yī)院使用。厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。無證據(jù)表明進(jìn)展后繼續(xù)治療能使患者受益。

【不良反應(yīng)】尚不明確。

【禁 忌】對(duì)特羅凱及成份過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】特羅凱必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并僅在國(guó)家腫瘤藥物臨床試驗(yàn)基地或三級(jí)甲等醫(yī)院使用。厄洛替尼可能存在臨床上顯著的藥物相互作用。警告肺毒性因nsclc、胰腺癌或其它實(shí)體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報(bào)道嚴(yán)重間質(zhì)性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機(jī)單藥治療nsclc試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8%）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗(yàn)中－聯(lián)合吉西他濱（參見[臨床試驗(yàn)]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5%，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4%。所有試驗(yàn)中（包括無對(duì)照組試驗(yàn)和有同時(shí)化療的試驗(yàn)）共4900例厄洛替尼治療患者總的發(fā)生率約為0.6%。懷疑為間質(zhì)性肺病樣事件的患者的診斷報(bào)告包括肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤(rùn)和齒槽炎。癥狀可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出現(xiàn)。大多數(shù)病例合并有其它引起間質(zhì)性肺病的因素，如同時(shí)或既往的化療、既往放療、之前存在的間質(zhì)性肺病、轉(zhuǎn)移性肺疾病或肺部感染。一旦出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時(shí)，在診斷評(píng)價(jià)時(shí)要暫時(shí)停止厄洛替尼治療。一旦確診是ild（間質(zhì)性肺病），如果必要?jiǎng)t停止厄洛替尼治療，并給予適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁奫不良反應(yīng)]和[用法用量]）。腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應(yīng)給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對(duì)嚴(yán)重或持續(xù)的脫水相關(guān)腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對(duì)脫水采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧�（見[不良反應(yīng)]）。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴(yán)重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重性腹瀉或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，特別是存在高危險(xiǎn)因素的患者群（例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎(chǔ)因素的患者群），應(yīng)中斷厄洛替尼治療，并采取適當(dāng)措施對(duì)患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。補(bǔ)液的同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行腎功能及血電解質(zhì)包括血鉀的監(jiān)測(cè)。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3%）發(fā)生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生心肌梗塞（發(fā)生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。腦血管意外在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3%）發(fā)生腦血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。血小板減少引起的微血管溶血性貧血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者（發(fā)生率0.8%）發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時(shí)使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類患者應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查。出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常者應(yīng)停止服用厄洛替尼（見[不良反應(yīng)]）。肝功能異常患者離體和在體實(shí)驗(yàn)均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群－肝臟功能異常患者和[用法用量]劑量調(diào)整）。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比升高和出血可能臨床試驗(yàn)中報(bào)告了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比（inr）升高和少見的出血事件，包括胃腸道出血和非胃腸道出血，一些和同時(shí)使用了華法令有關(guān)。服用華法令或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或inr（參見[不良反應(yīng)]）。

【兒童用藥】未在兒童中進(jìn)行厄洛替尼的有效性和安全性研究。

【老年患者用藥】參加nsclc隨機(jī)試驗(yàn)的總?cè)巳褐校?2%的患者小于65歲，而38%的患者為65以上。在兩個(gè)年齡組中都可獲得生存受益（參見[臨床試驗(yàn)]）。在胰腺癌試驗(yàn)中，53%的患者小于65歲，而47%的患者為65歲以上。年輕或老年患者之間未見有意義的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)差異。因此推薦對(duì)老年患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠d類未在妊娠婦女中進(jìn)行厄洛替尼的充分、對(duì)照性研究。動(dòng)物研究顯示有一定的生殖毒性。對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應(yīng)避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應(yīng)充分避孕。只有認(rèn)為母親的受益大于對(duì)胎兒的危害妊娠女性才能繼續(xù)治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應(yīng)了解對(duì)胎兒的潛在危害和可能導(dǎo)致流產(chǎn)。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因?yàn)樵S多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對(duì)嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時(shí)避免哺乳。

【藥物相互作用】厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過cyp3a4，少量通過cyp1a2和肺同工酶cyp1a1。任何通過這些酶代謝或者酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。cyp3a4強(qiáng)抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過抑制cyp3a4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%[auc]），cmax增加69%。厄洛替尼與cyp3a4和cyp1a2抑制劑環(huán)丙沙星聯(lián)合時(shí)，厄洛替尼的暴露量[auc]及cmax本別增加39%和17%。因此，厄洛替尼與cyp3a4強(qiáng)抑制劑或與cyp3a4/cyp1a2抑制劑聯(lián)合時(shí)應(yīng)注意，一旦發(fā)現(xiàn)毒性作用，應(yīng)當(dāng)降低厄洛替尼劑量。cyp3a4強(qiáng)誘導(dǎo)劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通過誘導(dǎo)cyp3a4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的平均auc降低69%。若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均暴露量[auc]是未經(jīng)利福平治療時(shí)單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，應(yīng)選擇其他不具強(qiáng)cyp3a4誘導(dǎo)性的藥物治療。對(duì)于需要采用厄洛替尼＋強(qiáng)cyp3a4誘導(dǎo)劑（如利福平）治療的患者，應(yīng)在密切監(jiān)控藥物安全性情況下考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進(jìn)一步增至450mg，同時(shí)密切監(jiān)控藥物安全性。此條件下未對(duì)更高的劑量進(jìn)行研究。厄洛替尼預(yù)治療或合用對(duì)原型cyp3a4底物咪達(dá)唑侖和紅霉素的清除率沒有影響。因此，與其他cyp3a4底物清除之間顯著的相互作用也不可能發(fā)生。咪達(dá)唑侖口服利用度似乎降低了24%，但這并非cyp3a4活性的影響所致。厄洛替尼的溶解度與ph值相關(guān)。ph值升高時(shí)，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼暴露[auc]和最大濃度[cmax]分別降低了46%和61%。tmax或半衰期無變化。因此，影響上消化道ph值的藥物可能會(huì)改變厄洛替尼的溶解度，從而改變其生物利用度。在與這些藥物同用時(shí)增加厄洛替尼的劑量不太可能補(bǔ)償暴露量的減少。吸煙可能會(huì)降低厄洛替尼的血漿濃度，建議吸煙者戒煙（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

【藥物過量】健康受試者中單次口服劑量1000mg和癌癥患者每周單次口服1600mg能夠耐受。健康受試者每天兩次200mg劑量?jī)H數(shù)天的耐受性很差。根據(jù)這些試驗(yàn)的資料，超過每天150mg的推薦劑量時(shí)可能發(fā)生不能接受的嚴(yán)重不良事件（如腹瀉、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，見[用法用量]）。懷疑過量時(shí)應(yīng)停止厄洛替尼和給予對(duì)癥治療。

【藥理毒理】作用機(jī)制厄洛替尼的臨床抗腫瘤作用機(jī)理尚未完全明確。厄洛替尼能抑制與表皮生長(zhǎng)因子受體（egfr）相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。對(duì)其它酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。egfr表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經(jīng)開始在大鼠和小鼠中開展長(zhǎng)期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。在一系列體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（每日150mg的auc）3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（根據(jù)auc）時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根據(jù)mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于臨床劑量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。家兔和大鼠中未觀察到致畸作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】尚缺乏在中國(guó)人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)。以下資料來自國(guó)外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60%吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100%。半衰期大約為36小時(shí)，主要通過cyp3a4代謝清除，另有小部分通過cyp1a2代謝。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100%。吸收后大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（aag）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。代謝和清除體外細(xì)胞色素酶p450分析表明厄洛替尼主要通過cyp3a4代謝，少量通過cyp1a2和肝外同工酶cyp1a1代謝。口服100mg劑量后，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%（1%劑量為原形），尿液中為8%（0.3%劑量為原形）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7～8天。清除率與年齡之間無明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群肝功能異常患者厄洛替尼主要在肝臟清除。目前無肝功能異常或肝臟轉(zhuǎn)移對(duì)厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)影響的資料。（參見[注意事項(xiàng)]－肝功能異常患者，[不良反應(yīng)]和[用法用量]－劑量調(diào)整）。腎功能異常患者單劑給藥后尿中分泌少于9%。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。相互作用厄洛替尼主要通過cyp3a4代謝，因此推測(cè)cyp3a4的抑制劑會(huì)使其暴露增加。與cyp3a4的強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的auc提高了2/3（見[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用cyp3a4誘導(dǎo)劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼的auc下降2/3（見[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。在一項(xiàng)ib期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒有發(fā)生顯著的相互影響。

【貯 藏】25℃保存。

【包 裝】pvc泡罩,7片/盒。

【有 效 期】36 月

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030

【生產(chǎn)企業(yè)】roche s.p.a.(意大利)(上海羅氏制藥有限公司分裝)

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